Базовые понятия генетической генеалогии. Первая часть

Сегодня расскажем о строении ДНК и том, что объединяет всех людей

Мы представляем новый экспертный цикл статей Владимира Михайлова, который станет вашим путеводителем по миру ДНК-родства.

Владимир − кандидат химических наук, специалист в области органической химии. Интерес к биохимии и особенно к практическому использованию ДНК-тестов сделал его опыт полезным для нашей аудитории. На протяжении многих лет Владимир занимается генеалогией и применяет результаты генетических анализов для восстановления и подтверждения родословной, совмещая научный подход и личную практику.

Мы привыкли думать, что разные народы и семьи сильно отличаются друг от друга. Но с точки зрения генетики все люди на Земле − родственники. Разница только в том, насколько давно жили наши общие предки. У кого-то общие бабушка и дедушка, у кого-то − люди, жившие сотни лет назад, а кто-то связан через пращуров, живших тысячи лет назад.

Генетика показывает: ДНК любого человека совпадает с ДНК любого другого примерно на 99,9%. Всего 0,1% различий создают все человеческое разнообразие − от внешности и предрасположенности к болезням до индивидуальной реакции на лекарства. Однако, учитывая всю длину ДНК – 3 млрд оснований, это совсем немало. Около 3–4 млн отличий!

ДНК бережет вашу родословную память, а для генетического генеалога стоит задача – ее правильно прочесть. 

В живой природе есть две главные макромолекулы¹:

• Белки – универсальный материал и «рабочие детали» клеток. Это полимерные исполнители клеточных функций: от катализа до сигнальной и структурной роли. Их свойства задает порядок аминокислот². 
• ДНК – универсальный носитель информации, огромная инструкция для производства таких белков, набранная всего четырьмя нуклеотидами: A, T, C и G³. Буквы образуют миллиарды комбинаций, из которых складываются команды для организма: какой белок делать, когда и в каком количестве. Эта инструкция упакована в 23 пары хромосом − всего 46 «томов личной библиотеки». 

У каждого человека есть 23 тома от матери и 23 от отца − всего 46 хромосом.

• Первые 22 пары одинаковы у мужчин и женщин. Именно они и анализируются в большинстве ДНК-тестов − их называют аутосомами. Запомните это понятие!
• А вот последняя, 23-я пара, определяет пол.

У женщин это XX − два тома с одинаковыми заголовками.

У мужчин − XY. При этом Y-хромосома очень маленькая, «текста» в ней немного. Но именно в ней хранится ключевая инструкция, которая запускает развитие организма по мужскому пути.

В написанных миллиардами букв книгах текст идет сплошной строкой, без пробелов и знаков препинания.

Большая часть геномного текста – это «служебные инструкции», которые подсказывают клеткам, как читать и защищать ДНК. Значительные участки – это повторяющиеся короткие фрагменты: своего рода заполнители и метки, помогающие упаковке, сохранению и управлению геномом. Но есть и особые разделы − гены. В них буквально хранится инструкция, как построить тот или иной белок.

Геном человека, по версии авторитетной научной базы neXtProt⁴, включает около 20 тысяч генов. Каждый ген – это инструкция, описывающая синтез того или иного белка. Именно эти белки управляют всем в нашем организме: они обеспечивают работу клеток, строят ткани и органы, отвечают за внешний вид и даже за то, как мы реагируем на еду или лекарства. И все это хранится в наших родных хромосомах!

Например, есть ген, отвечающий за производство инсулина. В нем всего несколько сотен букв, но они собраны в команды по три символа (их называют кодоны). Каждая такая команда указывает клетке, какую аминокислоту добавить в цепочку. Когда цепочка собрана, она сворачивается в белок, который выполняет нужную функцию. В случае с инсулином − это регулирование уровня сахара в крови. Без него человек не может жить. При нарушении использования или производства инсулина развивается сахарный диабет. 

Я часто вижу иллюстрации, подобные той, что представлена на Рис. 1. Многие представляют себе хромосому так же, как пару длинных нитей ДНК.

В реальности всю свою жизнь в клетке ДНК почти никогда не бывает в виде «голой нити» или тем более в виде привычной упрощенной формы, как на Рис. 1. Она очень длинная (метры на клетку!), и если бы лежала свободно, все спуталось бы в полимерный клубок, затрудняя доступ белков. Поэтому в обычной жизни клетки (когда она не делится) ДНК находится в виде так называемого хроматина. Он похож на длинную нить, намотанную на «катушки» из белков-гистонов. В таком состоянии гены можно «считывать» и использовать для нужд всего организма.

Визуально на картинках удвоенная хромосома с центромерой (перемычкой) часто изображается как буква «X». Несмотря на то, что почти все хромосомы (кроме Y) похоже на Х, термин X-хромосома широко применим только для обозначения половой хромосомы, которая заключена в последней 23-й паре. Как и принято, Х мы будем всегда использовать только в этом значении.

Нить ДНК, намотанная на белки-гистоны, в клетке перед делением скручивается в более толстые волокна, формирует петли, которые дополнительно закрепляются в пространстве. Конечный результат − компактная многократно спирально организованная структура, где огромная удвоенная молекула ДНК умещается в микроскопическом объеме, образуя привычную по виду хромосому. И все это ученые называют так: хромосомы конденсировались. Этот процесс показан на Рис. 2. 

Как мы уже заметили выше: 

• У женщин на виртуальной полке, где хранится 23-я пара, стоят две одинаковые книги: XX. 
• У мужчин − две разные: X и Y.

Х-хромосома содержит около 800 генов – по размеру она сопоставима с другими хромосомами из 1-22-й пар. Она – как увесистый энциклопедический словарь.

А Y-хромосома совсем маленькая, будто тонкая книжка. Белок-кодирующих генов там меньше сотни, но именно среди них есть та инструкция, которая запускает развитие организма по мужскому пути. Однако если из миллиарда сперматозоидов до яйцеклетки первым добежит тот, кто несет X, а не Y, − будет девочка. Добежит юркий c Y − мальчик. Все это решает исход самого первого марафона, когда нас еще нет, а мы целиком и полностью являемся клетками наших родителей!

Ученые любят показывать реальные фотографии хромосом, сделанные на специальных микроскопах с помощью рентгеновских методов (Рис. 3). На них контраст особенно заметен: массивная X-хромосома выглядит величественно и внушительно, а рядом с ней Y кажется карликом. И тем не менее именно эта «книжка» решает вопрос − родится мальчик или девочка.

В первом марафоне жизни остальным хромосомам отведена роль наблюдателей, а также созидателей всего остального в организме на этапе его развития.

Чтобы разобраться, посмотрим на Рис. 4, где показан кариотип человека – то есть набор хромосом непосредственно перед делением клетки – в тот редкий момент, когда хромосомы хорошо различимы под микроскопом.

Они удвоены, конденсированы и хорошо различимы.

Слева − мужчина. Его вы сразу обнаружите по XY. Справа − женщина: у нее последняя пара − XX.

Легко заметить, что первые 22 пары одинаковы у обоих полов − те самые аутосомы. Из-за них коммерческий ДНК-анализ и называют в просторечии аутосомным тестом. 

1. Хромосомы разные по длине.

На Рис. 4 видно, что одни крупные (например, 1-я и 2-я пара), но есть и маленькие (например, 21-я и 22-я). Это не случайно: длина отражает количество генов, которые там хранятся. 

2. Каждая хромосома уникальна.

В каждой «книге» записан свой набор генов. Есть хромосомы, богатые инструкциями для роста, есть отвечающие за работу нервной системы, кровообращения или иммунитета. А некоторые признаки и функции организма закодированы сразу в нескольких участках хромосом, это так называемые полигенные признаки. 

Эти особенности отражаются в практике генеалога, использующего инструменты ДНК-анализа. Запомните их!

3. Они дублированы (удвоены) и соединены между собой в одной точке, а также стоят парами. 

Даже самая маленькая хромосома содержит гены, без которых организм не сможет развиваться и функционировать. Нарушения в структуре любой из них могут приводить к заболеваниям или особенностям развития.

Наследование ДНК − это мост между биохимией и семейной историей.

Вспомним, что отец и мать получили свои хромосомы от родителей. В момент образования половой клетки, которая должна передать ДНК ребенку, у каждого из родителей происходит обмен участками между парными хромосомами деда и бабушки – этот процесс называется рекомбинацией. В результате каждая хромосома, которую ребенок получает от любого из родителей, – это уникальное сочетание фрагментов, унаследованных от деда и бабушки. Именно поэтому родные братья и сестры, хотя и получают хромосомы от одних и тех же отца и матери, но вовсе не идентичны друг другу по ДНК (если только они не однояйцевые близнецы).

Также при наследовании иногда возникают случайные мутации − это небольшие изменения в ДНК, проявляющиеся из-за редких ошибок копирования и повреждений, которые клеточная система ремонта не заметила и пропустила: точечные замены букв ДНК (так называемые SNP⁵), короткие вставки или удаления, а иногда и более крупные перестройки целых участков хромосом. Обычно такие изменения затрагивают очень маленькие фрагменты и в большинстве случаев абсолютно нейтральны, намного реже − вредны, и лишь изредка дают полезный эффект. 

Так, рекомбинация и мутации делают ДНК ребенка не буквально копией родительской, а новым уникальным набором, и служат инструментом для эволюции. Это свойство и определило ход нашей эволюции, и оно же оказывается полезным в генеалогии.

При размножении у человека каждая половая клетка (яйцеклетка/сперматозоид) несет один гаплоидный набор − 23 хромосомы. При оплодотворении два таких набора сливаются, и у первой клетки, которая станет в будущем новым человеком, вновь 46 хромосом. Процесс образования половых клеток обеспечивает уменьшение числа хромосом, а независимое распределение пар и рекомбинация (кроссинговер) перемешивают участки ДНК, увеличивая генетическое разнообразие потомства. В итоге ребенок получает по половине хромосом от каждого родителя, а конкретные комбинации участков от бабушек и дедушек (родителей наших родителей) на этих хромосомах уникальны. Так доля общих фрагментов с каждым поколением уменьшается. 

В среднем:

• родитель ↔ ребенок − 50% общей ДНК,
• бабушка-дедушка ↔ внук − около 25% (примерно 1/4),
• правнук ↔ прадед-прабабушка  − около 12,5% (примерно 1/8 доля).

Логика в идеализированном случае проста: вклад каждого предка по ожиданию равен 1/2ⁿ, где n − число поколений до него:

• Родители (n=1): по 50% каждый (Рис. 5). 
• Бабушки/дедушки (n=2): 25% каждый. 
• Прабабушки/прадедушки (n=3): 12,5% каждый. 
• Дальше: n=4 − 6,25%, n=5 − 3,125%, n=6 − 1,5625% и т.д. 

Однако очень важно знать, что совпадение ДНК только у ребенка с каждым из родителей – ровно 50% (небольшие отклонения, которые иногда бывают, – скорее результат погрешности анализа). Но начиная со второго поколения эти цифры − лишь статистическая норма. 

На практике реальные доли по ДНК варьируются из-за случайного распределения хромосом и рекомбинации − некоторые предки могут не оставить у вас ни одного унаследованного сегмента. Бывают и более сложные случаи, когда доля наследуемой ДНК отличается от общего правила – так называемая редукция родословной. Например, прапрадед по линии материи может оказываться родным братом прапрабабушки по линии отца (Рис. 5). Это повышает вероятность обнаружить общий участок ДНК с кем-то из пары прапрадеда и прапрабабушки, где пересекаются родословные линии отца и матери.

Каждый фрагмент ДНК − как страница семейной летописи.

Близкие родственники делят между собой длинные фрагменты текста.

Чем дальше родство, тем короче и реже совпадения, а также менее предсказуема их доля.

Некоторые предки могут вовсе не оставить заметного следа в вашем геноме.

Общие участки ДНК помогают нам не просто узнать о родстве, но и собрать воедино свою родословную. Они позволяют находить дальних родственников и вписывать их в семейное древо там, где документы молчат или оставляют лишь догадки. Такие находки делают древо надежным и подтвержденным, и тогда записи в метрических книгах отражают то, что свершилось в глубине веков.

ДНК-тесты превращают сухие буквы генома в живые связи между людьми − в доказательство того, что наши линии переплетаются и ведут к общим предкам.

Напоследок стоит еще раз подчеркнуть: мы все родственники. Кто-то ближе и помогает нам понять свое происхождение за последние несколько сотен лет, а кто-то очень далекий, но все равно остается частью нашего генетического наследия.

ДНК − это не только инструкция по построению организма. Это еще и живая летопись, в которой сохранились следы предков и которая объединяет все человечество в одну большую семью. 

О том, что важно знать и как читать эту генетическую летопись, мы расскажем в следующих публикациях цикла. 

Продолжение следует…

Gaudet, P.; Michel, P.-A.; Zahn-Zabal, M.; et al. The neXtProt Knowledgebase on Human Proteins: 2017 Update. Nucleic Acids Res. 2017, 45 (D1), D177–D182. https://doi.org/10.1093/nar/gkw1062

Omenn, G. S.; Lane, L.; Overall, C. M.; Lindskog, et al. The 2023 Report on the Proteome from the HUPO Human Proteome Project. J. Proteome Res. 2024, 23 (2), 532–549. https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.3c00591

Olins, D. E.; Olins, A. L. Chromatin History: Our View from the Bridge. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4 (10), 809–814. https://doi.org/10.1038/nrm1225 Oudet, P.; Gross-Bellard, M.; Chambon, P. Electron Microscopic and Biochemical Evidence That Chromatin Structure Is a Repeating Unit. Cell1975, 4 (3), 281–300. https://doi.org/10.1016/0092-8674(75)90153-X

---

1. Макромолекулы так называются,  потому что это крупные полимеры из повторяющихся блоков. ↩︎
2. Аминокислоты – структурные звенья полимерной цепи белка. ↩︎
3. Четыре нуклеотида A, T, C и G  – структурные звенья полимерной цепи ДНК. ↩︎
4. neXtProt − база знаний о белках человека: функции, локализация, экспрессия, взаимодействия, упаковка, варианты, связь с болезнями и т.д. ↩︎
5. SNP − изменение в последовательности ДНК на один нуклеотид. Нуклеотид − элементарная структурная единица нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), представляющая собой органическое соединение, состоящее из трех компонентов: азотистого основания, пентозы (сахара) и одной или нескольких фосфатных групп. ↩︎