Базовые понятия генетической генеалогии. Вторая часть

В прошлой части цикла мы разобрались, как наследуется ДНК, и увидели, что с родственниками у нас действительно могут быть общие участки генома. Иногда внушительные, иногда крошечные, но именно они помогают находить ответы на вопросы семейной истории.

Теперь важно понять, откуда эти участки берутся и почему каждый раз складываются по-разному. Здесь на сцену выходит один из ключевых процессов — рекомбинация.

Проще говоря, при образовании половых клеток хромосомы не передаются потомку целиком. Перед этим они обмениваются участками ДНК, как если бы страницы из двух похожих «томов» аккуратно перемешали между собой целыми главами. В результате каждая хромосома — это мозаика, собранная из фрагментов, полученных от предыдущего поколения.

Важно понимать, что сами «тома» (хромосомы) тоже не всегда выглядели так, как сейчас. В ходе эволюции они могли сливаться и менять свою структуру.

Например, у общего предка человека и человекообразных обезьян было 48 хромосом. В человеческой линии две из них в какой-то момент срослись «конец в конец», образовав современную хромосому №2 (Рис. 1). Следы этого события до сих пор можно найти в ее середине — своеобразные «родовые шрамы».

Любопытно, что не только у человека, но и у других вымерших подвидов людей (неандертальцев¹ и денисовцев²) была та же самая слитая хромосома №2, а значит, событие произошло до разделения линий.

Все человекообразные обезьяны по-прежнему живут с 48 хромосомами, а человек и все его ископаемые родственники — с 46. В этом смысле обезьяны оказались более консервативными, чем мы. 

С тех пор число аутосом у человека не менялось, но это не значит, что геном застыл. Меняется другое — расположение точек, где чаще всего при мейозе происходит обмен ДНК. 

Хотя рекомбинация возможна вдоль всей хромосомы, на практике она распределена крайне неравномерно. Есть горячие зоны, где обмен начинается часто, и холодные зоны, где он происходит редко или почти никогда. Эта рекомбинационная карта различается между популяциями, между мужчинами и женщинами и со временем продолжает эволюционно меняться, при этом не затрагивая саму архитектуру хромосом. Редкие новые слияния иногда возникают и сегодня, но они остаются экзотикой и не становятся нормой для всего нашего вида.

Чтобы представить себе, как это работает, продолжим думать об аутосомных хромосомах как о 22 парах томов семейной библиотеки (см. предыдущую публикацию). Родители не передают детям целиком дедушкину или бабушкину «книгу». Новая версия собирается как мозаика из крупных «глав», взятых в сумме примерно поровну из родительских наборов. Именно это и есть рекомбинация — обмен участками ДНК между парными гомологичными хромосомами. В результате у каждого человека получается уникальный набор из 22 пар таких «пересобранных на свой лад» томов.

Дальше мы подробно посмотрим, как именно при образовании половых клеток хромосомы обмениваются участками ДНК и почему этот процесс делает каждого из нас уникальной, но вполне читаемой генетической историей.

Берем красный и зеленый пластилин и схематично показываем, как хромосомы обмениваются кусочками ДНК (Рис. 3). Разберем на примере мамы и процесса создания яйцеклетки — будущей колыбели половины нашего генома.

Все аутосомные хромосомы в клетке мамы хранятся в двух версиях: 

• Версия 1 досталась маме по наследству от ее отца, нашего дедушки (зеленая); 
• Версия 2 — от ее мамы, нашей бабушки (красная). 

Эти две версии называют гомологичными хромосомами, и они, как два разных издания одной и той же книги, похожи, но далеко не идентичны. Перед делением клетки происходит удвоение всей ДНК — у каждой гомологичной хромосомы образуется ее точная копия. В итоге получаются не просто пары гомологичных (похожих, но не одинаковых) хромосом, но каждая хромосома в паре — это две идентичные копии (хроматиды), соединенные в центре особой областью — центромерой.

Зачем их соединили? Центромера работает как липучка: держит копии рядом, пока клетка готовится к делению, а потом аккуратно разводит их по разным гаметам. Благодаря этому число хромосом не меняется — просто на время у каждой появляется «близнец». Именно в этот момент хромосомы и выглядят как Х-образные «фигурки». В обычной жизни у клетки только один набор экземпляров (без прилипших дубликатов).

Дальше гомологичные хромосомы сближаются, образуют так называемый бивалент, в котором все четыре хроматиды лежат параллельно друг другу (Рис. 3, IV), и начинают обмен фрагментами. Происходит процесс так: 

• хроматида 1 отдает свой фрагмент хроматиде 2, 
• а в обмен получает фрагмент, который у хроматиды 2 располагался на схожем участке. 

Обычно (хотя и не всегда) участвуют лишь две хроматиды из четырех, обмениваясь 1–3 фрагментами. Это и есть рекомбинация, она же называется в литературе часто кроссинговером.

После обмена получаются новые хроматиды, которые содержат кусочки бабушкиной и дедушкиной ДНК (Рис. 3, V). Из четырех версий таких «мозаик» (Рис. 3, VI) в яйцеклетке обнаруживается только одна. Остальные три оказываются в направительных тельцах — клеточках, которые вскоре исчезнут. У папы при создании сперматозоидов все происходит так же, только финал насыщеннее — все четыре хроматиды идут в дело.

На Рис. 3 показана всего одна пара хромосом. На остальные не хватило пластилина. Мысленно умножьте это на 22 пары — и станет понятно, почему набор ДНК в каждой гамете получается настолько разным. В той самой яйцеклетке, из которой получились вы, часть хромосом получила больше участков от бабушки по маминой линии, часть — от дедушки.

Важно зафиксировать первую ключевую мысль: каждая яйцеклетка и каждый сперматозоид несут по одной копии хромосомы, состоящей из фрагментов, которые родители в свое время получили от своих родителей. Когда яйцеклетка и сперматозоид дают жизнь новому человеку, он получает двойной набор хромосом, которые состоят из фрагментов, унаследованных от дедушек и бабушек. Эти фрагменты легко увидеть, сравнивая ДНК внука и бабушки, как показано на Рис. 4. Закрашенные участки — фрагменты в хромосомах внука, полученные от конкретной бабушки по материнской линии. Светлые промежутки — фрагменты от деда по матери.

Вторая ключевая мысль. В каждом отдельном мейозе хромосомы рекомбинируют в разных местах, а получившиеся варианты расходятся по гаметам (яйцеклеткам и сперматозоидам) случайно. Поэтому даже братья (кроме однояйцевых близнецов⁵) получают разные индивидуальные комбинации участков, унаследованных от дедушек и бабушек.

Например, у старшего брата на 7-й хромосоме может оказаться больше фрагментов от бабушки Маши по маминой линии, а у младшего —  больше от дедушки Вани. При этом по отцовской линии все может быть наоборот: там старший получит большую часть 7-й хромосомы от дедушки Феди и лишь крошечный кусочек от бабушки Нины, а младший — всю целиком бабушкину 7-ю хромосому, которую носит отец (и так тоже бывает).

И здесь важно подсветить заметную разницу между полами, которую редко обсуждают:

• У мужчин в среднем около 26–28 кроссинговеров на весь набор аутосом. Поэтому нерекомбинированные или слабо рекомбинированные хромосомы — обычное дело.

• У женщин в среднем 42–43 кроссинговера. Точек обмена больше, мозаика получается более дробной, и чаще в процесс вовлекаются все четыре хроматиды.

Если у вас есть аутосомные тесты бабушек и дедушек с обеих сторон, все это можно увидеть буквально на своих данных. Где-то фрагменты выглядят как лоскутное одеяло, а где-то переходят почти без изменений. Это и есть прямое отражение того, где рекомбинация сработала активно, а где прошла «мимоходом», на соседнем дубликате. Каждый такой унаследованный фрагмент — след конкретного события деления клеток у ваших родителей. В какой-то момент хромосомы встретились, обменялись кусочками и разошлись по гаметам.

Когда вы сравниваете свою ДНК с ДНК бабушек и дедушек, вы фактически читаете хронику задним числом. По границам цветных сегментов можно увидеть, где именно произошел обмен. В этот момент геном перестает быть набором абстрактных маркеров. Он превращается в запись самого первого этапа вашей биологической истории — еще до эмбриона, до рождения, до всего.

И уже в следующей части мы научимся не просто видеть эти следы, а измерять их — и понимать, как из длины и количества общих сегментов складывается точный язык родства.

Продолжение следует…

Список литературы

Основы рекомбинации и мейоза

Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Morgan, D.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Molecular Biology of the Cell, 6th ed.; Garland Science: New York, 2014.

Griffiths, A. J. F.; Wessler, S. R.; Carroll, S. B.; Doebley, J. Introduction to Genetic Analysis, 11th ed.; W. H. Freeman, 2015.

---

1. Неандертальцы — вымершая группа древних людей, хорошо изученная по многочисленным скелетным находкам в Европе и Западной Азии, оставившая заметный след в ДНК современных людей вне Африки. ↩︎
2. Денисовцы — вымершая группа древних людей, известная в основном по генетическим данным и немногочисленным находкам из Денисовой пещеры в Солонешенском районе Алтайского края, оставившая след в ДНК некоторых современных популяций Азии и Океании. ↩︎
3. SNP-мутации — отличие ДНК в один нуклеотид в конкретной позиции генома, которое устойчиво встречается у заметной доли людей в популяции (например, у одних A, у других G). ↩︎
4. Понятие IBD-сегмента (IBD = identity-by-descent = совпадение, обусловленное родством) будет подробно раскрыто в следующей статье. Коротко говоря — это протяженный участок ДНК, который два родственника получили от их общего предка. IBD-сегменты возникают в результате рекомбинации, как именно — расскажем далее в статье. ↩︎
5. Однояйцевые близнецы — развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки, которая на ранней стадии делится на два эмбриона. Они имеют идентичный геном и очень похожи внешне. ↩︎